치매 위험인자 '아포이 E4' 작용 원리 새로 규명...알츠하이머병 치료에 과학적 근거 기대

국립보건연구원, 아포이 E4가 알츠하이머 치매 악화시키는 새로운 작용 원리 규명
아포이 E4, 치매 유발하는 가장 흔한 원인인 알츠하이머병의 주요 위험요소
ApoE4가 자가포식작용에 관여하는 FoxO3a를 억제해 치매 병리 악화시켜
알츠하이머 치매 예방과 치료법 개발에 중요한 과학적 근거

질병관리청에 따르면 지난해 기준 우리나라 치매환자 유병률은 65세 이상 노인인구 약 10.3%로 약 83만 명으로 추정된다. 남성보다 여성이 많고, 연령이 증가할수록 유병률이 증가했다.

치매는 인지 기능이 감소해 일상생활을 제대로 수행하지 못하는 임상 증후군을 의미하는데 알츠하이머 치매가 전체의 50%~60%로 가장 많고, 기타 유형의 치매, 혈관성 치매 순이다.

알츠하이머병은 이상 단백질이 뇌 속에 쌓이면서 뇌신경세포가 점점 죽어가는 퇴행성 신경 질환이다. 알츠하이머 치매는 뇌 속에 아밀로이드 베타 펩타이드와 인산화된 타우 단백질이 쌓이면서 뇌세포가 퇴화 사멸되어 기억력을 포함한 여러 인지기능이 점차 저하되고 일상생활의 장애를 초래한다. 반면 혈관성 치매는 뇌의 혈액 공급의 문제로 발생한 치매다. 뇌동맥 경화로 인한 뇌혈류 감소나 뇌졸중 이후에 주로 발생하는데 보통 인지기능 저하가 갑자기 발생한다.

치매는 지금까지 발생에 대한 작용원리와 과정이 확실하게 규명되지 못해 획기적인 치료제 개발도 더딘 편으로 얼마 전 미국 FDA(식품의약국)가 약 20년 만에 처음으로 알츠하이머병 치료제(바이오젠의 '아두카누맙')를 긴급 승인하기도 했다. 하지만 논란이 된 3상 임상시험 결과로 환경 단체와 과학계의 의견이 분분했다.

이 치료제는 알츠하이머를 없애주는 약이 아니라 신경세포에 손상을 줘 치매를 유발하는 고리를 겨냥하는 첫 치료제로 환영의 목소리와 함께 그 효과가 미미할 것이라는 의견도 팽배했다.

치매 위험인자 ApoE4가 자가포식작용에 관여하는 FoxO3a를 억제해 치매 병리를 악화시켜

몇년 전 국내 연구에 따르면 아포이 E4 유전자가 서양인보다 동양인에게서 치매에 걸릴 확률을 50% 이상 높이며, 환자의 퇴행성 뇌신경질환을 12배까지 증가시키는 것으로 나타나기도 했다.

최근 국내 치매 환자 뇌조직을 분석한 결과 알츠하이머 치매의 위험인자 '아포이 E4'의 작용 원리가 새로 규명돼 주목된다.

29일 질병관리청 국립보건연구원은 아포이 E4가 알츠하이머 치매를 악화시키는 새로운 작용 원리를 규명했다고 밝혔다. 연구는 서울대학병원 치매뇌은행에서 수집한 12례의 뇌조직을 대상으로 분석했다.

아포이(ApoE)는 포유동물의 몸에서 지방 대사에 관여하는 단백질로 아포이E4(ApoE4)는 Apo지단백E 변이 유전자다. 아포이E4는 치매를 유발하는 가장 흔한 원인인 알츠하이머병의 주요 위험요소로 알려져 있다.

연구에 따르면 아포이 E4가 자가포식작용에 관여하는 FoxO3a를 억제해 치매 환자 뇌에서 발견되는 인산화된 타우단백질의 축적을 유발한다는 것이다.

ApoE4 유전형을 가진 치매 환자 뇌에서는 FoxO3a 단백질이 크게
감소하였다. /연구그림=질병관리청

FoxO3a는 세포 내 산화적스트레스, 자가포식작용, 세포주기 등을 조절해 수명과 항상성 유지에 관여하는 단백질인데 연구팀은 아포이 E4 유전형을 가진 치매 환자의 뇌에서 FoxO3a가 크게 감소하고 자가포식작용 관련 단백질들이 현저하게 감소되어 있음을 확인했다고 밝혔다. 자가포식작용(autophagy)이란 세포내 침입한 미생물이나 변성된 단백질과 기능상 문제가 생긴 미토콘드리아(산소를 사용하여 세포에 필요한 에너지를 생산하는 세포내소기관) 등을 분해해 세포 성장에 필요한 아미노산, 지질 등으로 재활용하는 작용과정이다.

ApoE4가 FoxO3a를 억제함으로써 자가포식작용(autophagy & mitophagy) 관련 단백질이 감소 되어 인산화된 타우단백질과 기능상 문제가 있는 미토콘드리아가 축적되는 치매 병리를 나타낸다. /연구그림=질병관리청

비정상 타우단백질은 보통 자가포식작용으로 제거되는데 아포이E4 유전형을 가진 신경세포에서는 자가포식작용 기능이 크게 감소해 인산화된 타우단백질이 축적되고, 기능상 문제가 있는 미토콘드리아 제거도 저해되어 알츠하이머 치매 환자의 뇌신경세포에서 손상된 미토콘드리아가 증가한다.

타우단백질은 뇌신경세포에서 길게 뻗은 축삭돌기(axon)를 구성하는 미세소관에 결합해 안정화시키는 역할을 하지만 치매 환자에게는 인산화가 증가하고 신경세포 내 축적되어 세포 사멸을 일으키는 주요 원인으로 알려져 있다.

이번 연구는 알츠하이머 치매 예방과 치료법 개발에 중요한 과학적 근거가 될 것으로 기대되고 있다. 해당 연구논문은 지난 2일 '뇌에서 ApoE4는 FoxO3a를 억제하여 자가포식작용을 저해한다(ApoE4 attenuates autophagy via FoxO3a repression in the brain)'라는 제목으로 Scientific Reports에 게재됐다.

포인트경제 박주현 기자