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내성있어 치료 어렵던 결핵, 국내연구팀이 신약후보물질 6건 발굴
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내성있어 치료 어렵던 결핵, 국내연구팀이 신약후보물질 6건 발굴
  • 김민철 기자
  • 승인 2019.11.07 10:15
  • 댓글 0
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줄기세포 활용해 내성결핵에 효과적인 신약후보물질 발굴
전분화능줄기세포로부터 마크로파지 대량생산 기술개발
스크리닝 플랫폼(결핵에 효과적인 약물 선별 기법) 마련
그림1A : 전분화능줄기세포로부터 마크로파지 분화 시 세포모양변화
그림1B : 마크로파지 수득률. 줄기세포 20개 콜로니로부터 5x108 개 마크로파지 대량생산 가능확인 [이미지 출처=보건복지부]

국내 연구팀이 내성이 있어 기존 약물로 치료가 어렵던 결핵의 치료 신약후보물질 6건을 개발했다.

질병관리본부 국립보건연구원은 결핵에 효과적인 약물을 선별할 새로운 기법을 개발했다고 밝혔다. 김정현 보건연구관 연구팀은 ‘전분화능줄기세포’를 활용하여 마크로파지(결핵 숙주세포)를 대량으로 생산하는 기술개발에 성공하였다.

전분화능줄기세포 : 우리 몸을 이루는 모든 세포로 분화가 가능한 줄기세포주. 대표적으로 역분화줄기세포, 배아줄기세포, 체세포복제 배아줄기세포 등

또한 스크리닝 플랫폼(어떤 약물이 결핵균에 효과가 있는지 정확하게 선별하는 기법)도 마련하였다고 밝혔다.

이를 통해 기존 약물로 효과를 보기 어렵던 결핵균(다제내성 결핵균, 광범위약제내성결핵균)에 대응할 수 있는 신약후보물질(10-DEBC)을 발굴하여 학계에 발표하였다.

  • 10-DEBC: 10-4'-(N,N-diethylamino)butyl-2-chlorophenoxazine hydrochloride

결핵은 발생률과 사망률이 매우 높은 감염병으로, 다제내성균이 지속적으로 발생함에 따라 새로운 치료제 개발이 시급함에도 지난 50년 동안 겨우 3개 약물만 개발되었다.

  • 다제내성결핵(Multidrug-resistant tuberculosis) : 결핵치료에서 가장 중요한 항결핵약제인 이소니아지드와 리팜핀에 내성을 보이는 결핵균에 의하여 발병한 결핵
  • 3개의 약물(2019 기준): bedaquiline, Linezolid, Pretomanid (미국 식품의약품안전청)

이에 따라 그간 ‘생쥐의 암세포’나 급성 백혈병환자에서 유래된 ‘단핵세포’로 약물 개발을 시도하여, 치료약 발굴 성공률이 매우 낮은 상황이었다.  

연구팀은 지난 2년간 국립보건연구원 창의도전과제를 통해,  ‘전분화능줄기세포’를 분화시켜 인간 마크로파지 세포를 대량 생산하는 기술을 개발하였다.

○ 그림1A : 다수의 인간마크로파지세포에 결핵균을 감염시킨후, 약물 3,716을 각각처리하여 세포 독성은 없으면서 결핵균만 저해하는 약물스크리닝 기법○ 그림1B-D : 10-DEBC의 항 결핵효과
그림1A : 다수의 인간마크로파지세포에 결핵균을 감염시킨후, 약물 3,716을 각각처리하여 세포 독성은 없으면서 결핵균만 저해하는 약물스크리닝 기법
그림1B-D : 10-DEBC의 항 결핵효과 [이미지 출처=보건복지부]

또한 제작된 마크로파지가 사람에게서 직접 채취한 마크로파지와 매우 유사하다는 것을 입증하였다.

연구팀은 결핵균이 인간 마크로파지 내에 잠복하여 약물을 회피하는 성질에 착안하여, 인간 마크로파지에 감염된 결핵균을 제거하는 결핵약물 스크리닝 기술을 고안하였다.

줄기세포 유래 마크로파지에 결핵균을 감염시킨 후, 활성 화합물과 기존약물로 구성된 3,716개 화합물 라이브러리를 처리하여, 마크로파지 세포에는 독성이 없으면서 숨어있는 결핵균만 선택적으로 저해하는 항결핵 신약후보물질 6건을 발굴하였다.

항결핵 신약후보물질 6건 [이미지 출처=질병관리본부]

이후 한국 파스퇴르 연구소와 협력해 연구하여 신약후보물질 (10-DEBC)이 광범위 약제내성 결핵균에도 탁월한 효과가 있음을 확인하였다.

  • 광범위약제내성 결핵균 : Extensively drug-resistant  tuberculosis) 항결핵 약제인 이소니아지드와 리팜핀은 물론 한 가지 이상의 퀴놀론계 약제와 3가지 주사제중 한 가지 이상의 약제에 내성을 갖는 결핵

연구팀은 10-DEBC가 줄기세포로 제작된 마크로파지에 감염된 결핵뿐만 아니라 인체 유래 마크로파지에 감염된 결핵균에도 효과가 있음을 확인하였으며, 선별된 약물의 효능을 입증함으로서 스크리닝 플랫폼의 정확성도 확인하였다.

이번 연구는 국제 저명 저널인 셀(Cell) 자매지 스템 셀 리포트(Stem Cell Report)에 게재되었다.

전분화능줄기세포 유래 마크로파지를 활용한 결핵약물 스크리닝 플랫폼 기술 모식도
전분화능줄기세포 유래 마크로파지를 활용한 결핵약물 스크리닝 플랫폼 기술 모식도 [이미지 출처=질병관리본부]

국립보건연구원 김성곤 생명의과학센터장은 “이번 연구는줄기세포를 이용해 새로운 결핵 약물 스크리닝 기술을 제시하고 실제로 인체유래 세포에 효능이 있는 항결핵 물질을 발굴한 것에 큰 의미가 있다”고 전했다.

아울러 “개발된 약물 스크리닝 플랫폼은 결핵뿐만 아니라 마크로파지의 살균작용을 회피하는 다양한 미제 감염원 약물개발에도 활용될 수 있을 것으로 예상한다”고 덧붙였다.


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